Kalle Holmberg föddes onsdagen 3 mars 1993 i Örebro. Holmberg spelade ungdomsfotboll i Örebroklubbarna Rynninge IK och Karlslunds IF.

Som 16-åring spelade Kalle Holmberg 2009 med Karlslunds IF i division I norra och ÖSK Ungdom i division III västra Svealand. Efterföljande säsong spelade han med Karlslund, som nu hade åkt ner i division II södra Svealand, innan han gick vidare till Örebro SK inför säsongen därefter. I laget han kom till fanns sedan tidigare de tidigare djurgårdarna Samuel Wowoah och Per Johansson. Kalle Holmberg debuterade i Allsvenskan söndagen 28 augusti 2011 för Örebro SK, i 0⁠–⁠2-förlusten borta mot Helsingborgs IF på Olympia. 2012 åkte ÖSK ur Allsvenskan men tog sig tillbaka säsongen efter och Holmberg bidrog med tio mål i Superettan. Säsongen 2014 nådde de en sjätteplats som nykomlingar. Säsongen därefter anslöt även framtida blårandiga lagkamraten Astrit Ajdarević och tidigare djurgårdaren Martin Broberg till laget. Det blev 121 seriematcher och 24 mål i ÖSK-tröjan för Holmberg under sex säsonger.

Sommaren 2016 flyttade Holmberg till IFK Norrköping och spelade där i tre och en halv säsonger, till och med 2019. Han kom till laget efter att framtida blårandiga anfallskollegan Emir Kujović hade lämnat för KAA Gent. Kvar var dock tidigare djurgårdarna Daniel Sjölund och Sebastian Andersson samt framtida blårandiga lagkamraten Nicklas Bärkroth. Säsongen 2017 vann han skytteligan tillsammans med framtida blårandiga lagkamraten Magnus Eriksson på 14 mål. Han blev också nominerad till årets anfallare vid Allsvenskans stora pris. Säsongen 2019 anslöt även framtida blårandiga lagkamraten Sead Hakšabanović.

Holmberg blev uttagen i januariturnéerna 2018 och 2019 och landslagsdebuterade i träningslandskampen mot Estland söndagen 7 januari 2018 på Zayed Sports Citystadion i Abu Dhabi, vars slutresultat blev 1⁠–⁠1.

Kalle Holmberg anslöt till Djurgården från IFK Norrköping i januari 2020. Han debuterade för Djurgården lördagen 22 februari 2020 i 3⁠–⁠2-vinsten över Dalkurd FF i Svenska cupens gruppspel hemma på Tele2 arena. I matchen gjorde han också sitt första mål i blårandigt när han gjorde 3⁠–⁠0-målet i den 31:a matchminuten. Söndagen 14 juni 2020 spelade han sin första allsvenska match för Djurgården, när han hoppade in i säsongspremiären borta mot IK Sirius, som Djurgården vann med 0⁠–⁠2 på Studenternas IP.

Söndagen 9 augusti 2020 gjorde han sin totalt 200:e match i Allsvenskan när han startade i hemmaderbyt mot Hammarby IF på Tele2 arena, en match som slutade i en 2⁠–⁠1-förlust.